改封都乡侯。
于中平五年（188年），被起用为左将军，击破王国叛军。董卓掌权时，皇甫嵩遭到陷害，经其子皇甫坚寿求情，才得以保全性命。董卓被诛后，出任征西将军，诛灭其宗族。晚年历任车骑将军、太尉、光禄大夫、太常等职。
兴平二年（195年），皇甫嵩去世，获赠骠骑将军。后唐德宗时，位列武成王庙六十四将；宋徽宗时，位列武庙七十二将之一。
——大汉百姓歌曰：天下大乱兮市为墟，母不保子兮妻失夫，赖得皇甫兮复安居。
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